审查

摘要

Wellcome Sanger研究所、美国国家癌症研究所和美国国家人类基因组研究所对代表所有主要癌症类型的数千个肿瘤进行了艰巨的测序工作,已经产生了700多个基因,这些基因在突变、放大或删除时促进了肿瘤的生长。虽然其中一些基因(现在包括在COSMIC癌症基因普查中)编码先前在假说驱动实验中发现的蛋白质(致癌转录因子、蛋白激酶等),但其他类型的癌症驱动因子已经出现,也许并不比rna结合蛋白(rbp)更令人惊讶。超过40个rbp几乎负责从合成到降解的RNA代谢的所有方面,在癌症中反复发生突变,其中只有超过12个被认为是主要的癌症驱动因素。这篇综述调查了它们的rna结合活性是否和如何与它们的致癌功能相关。专注于RNA代谢中几个特征明确的步骤,我们证明,对于几乎所有癌症驱动rbp, RNA加工活动要么被取消(功能丧失表型),要么以低保真度(LoFi表型)进行。从概念上讲,这表明在正常细胞中,rbp扮演着守卫者的角色,维持着正常的RNA代谢和蛋白质组的“平衡”。从实际角度来看,至少有一些LoFi表型造成了治疗上的弱点,这些弱点正开始在临床中得到利用。

作者

Peter S. Choi, Andrei Thomas-Tikhonenko

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摘要

现代胃肠行为研究表明,这是一个高度复杂的双向过程,肠道通过脊髓和迷走内脏传入路径向大脑发送信号,并接收交感和副交感输入。与此同时,肠道内的肠神经系统,包括固有的初级传入神经元、中间神经元和运动神经元,也能感知肠道环境并控制肠道运动和分泌的详细模式。驻留在肠腔内的巨大微生物群是另一个贡献者,不仅是肠道行为,而且是双向信号传导过程,因此微生物群-肠道-大脑“连接体”的存在已经变得很明显。微生物群、肠道和大脑之间的相互作用现在看来既不是一个自上而下的过程,也不是一个自下而上的过程。相反,这是一个正在进行的三方对话,其大纲正开始出现,是本审查的主题。我们强调微生物-肠道-大脑“连接体”的指数增长知识,并将注意力集中在血清素、toll样受体和巨噬细胞在信号转导中的作用,作为潜在可推广机制的例证。

作者

Michael D. Gershon, Kara Gross Margolis

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摘要

心脏在发育早期形成,并将含氧血液输送到胚胎的其余部分。出生后,心脏每天需要几公斤的ATP来支持血液循环的收缩力。心脏代谢是杂食性的,利用多种底物和代谢途径来产生这种能量。心脏发育、代谢调节和对缺血的反应都部分受到缺氧诱导因子(hif)的调控,hfs是应对缺氧的必要信号通路的核心成分。在这里,我们综述了HIF1, HIF2和HIF3在心脏中的作用,从它们在发育和代谢中的作用到它们在再生和预处理策略中的活动。我们还讨论了最近关于hfs在动脉粥样硬化中的作用的研究,动脉粥样硬化是心肌缺血的诱发原因,也是发达国家的主要死亡原因。

作者

Andrew Kekūpaʻa Knutson, Allison L. Williams, William a . Boisvert, Ralph V. Shohet

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bcl2相关athanogene-3 (BAG3)在人类中广泛表达,但其水平在心脏、骨骼肌和中枢神经系统最高;它在许多癌症中也有升高。BAG3的多种功能由其多种蛋白-蛋白结合域支持,这些结合域可与大小热休克蛋白、Bcl2家族成员、其他抗凋亡蛋白和各种肌节蛋白结合。在心脏中,BAG3抑制细胞凋亡,促进自噬,使β肾上腺素能受体与l型Ca2+通道耦合,并维持肌节的结构。在癌细胞中,BAG3结合并支持一组相同的原生存蛋白,它可能代表一个治疗靶点。然而,发展阻断BAG3在癌细胞中的功能的策略可能是具有挑战性的,因为它们可能干扰BAG3在心脏中的重要作用。在这篇综述中,我们介绍了目前关于心脏和癌症中这种复杂蛋白的生物学知识,并提出了几种治疗选择。

作者

Jonathan A. Kirk, Joseph Y.张,Arthur M. Feldman

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昼夜节律,存在于生命的大多数门,是每天循环发生的生物振荡。自从在模型生物中发现了它们的分子基础后,许多在人类中修改这个严格控制系统的输入被确认了。多基因变异和环境因素会影响每个人的昼夜节律,形成一种被称为时间型的特征,表现为个人对早晨或晚上的偏好程度。尽管时间类型有正常的变化,但社会的很多地方都是按照一种“一刀切”的时间表运行的,这可能很难适应,尤其是对于内源性昼夜节律阶段非常超前或延迟的某些人来说。这是一个公共卫生问题,因为人类的相位失调与许多不利的健康结果有关。此外,现代科技(如电灯、发出蓝光的电脑、平板电脑和手机屏幕)和生活方式(如轮班或不规律的工作安排)正在越来越多的人打乱昼夜节律的一致性。尽管医疗和生活方式干预可以缓解其中一些问题,但越来越多关于内源性昼夜节律变异性和敏感性的研究表明,为了最大限度地减少昼夜节律失调对健康的影响,可能需要更广泛的社会变革。

作者

Nicholas W. Gentry, Liza H. Ashbrook, Ying-Hui Fu, Louis J. Ptáček

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摘要

健康的肺长期以来被认为是无菌的,但最近使用分子测序方法的进展已经发现了低水平的细菌。健康的肺部细菌主要反映上呼吸道通过微吸入进入肺部的群体,这是由机械和免疫清除平衡的,可能涉及有限的局部复制。因此,肺微生物组的性质和动态不同于具有强大的自我维持微生物群落的生态位。在许多非传统微生物起源的肺部疾病中发现了异常群体(生态失调),微生物-宿主相互干扰的潜在途径正在出现。现在的问题是,不健康的微生物群是否以及如何促成损伤的开始或延续。真菌微生物群和病毒群的研究较少。这篇综述强调了肺微生物组的特征,在研究它时的独特考虑,在选定的疾病中生态失调的例子,在肺微生物组-宿主相互作用中的新兴概念,以及关键的研究领域。

作者

萨曼莎·怀特塞德,约翰·e·麦克金尼斯,罗纳德·g·科尔曼

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摘要

昼夜节律的进化使生物体能够协调内在的生理功能,以应对反复出现的环境变化。这种协调的重要性体现在心脏代谢的紧密时间控制上。代谢产物的水平、代谢通量和对营养物质的反应都以一天中的时间依赖的方式振荡。虽然这些节律受到振荡行为(进食/禁食,觉醒/睡眠)和神经激素变化的影响,但最近的数据明确表明,在组织和细胞水平上存在内在的昼夜节律调节。生理时钟——通过一个核心时钟、从时钟和效应器组成的网络——对心脏代谢进行复杂的时间控制,这也与环境线索相结合。昼夜节律钟的预期和适应性为心脏功能提供了最大的优势。昼夜节律紊乱或非同步化会导致心脏代谢紊乱,这种情况不仅发生在轮班工人身上,在现代社会的大多数人身上也会发生。在这篇综述中,我们描述了心率代谢的最新发现,并讨论了昼夜节律的复杂调节和节律中断的后果。深入了解心脏代谢中的昼夜节律生物学对转化来自夜间动物模型的临床前发现以及发展新的时间治疗策略至关重要。

作者

张丽蕾,Mukesh K. Jain

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摘要

昼夜节律是通过适应环境中每天的光/暗变化而进化的;它们被认为是由核心昼夜节律时钟连锁反馈回路调节的。近年来的研究表明,各核心成分在代谢过程中发挥着一般和特殊的作用。在这里,我们通过不同的转基因动物模型来综述这些核心生物钟基因在代谢调节中的作用。此外,新出现的证据表明,暴露于环境刺激,如人造光、不平衡的饮食、不合时宜的饮食和锻炼,重塑了昼夜生理过程,导致代谢紊乱。这篇综述总结了昼夜节律钟和代谢之间的相互调节,强调了关于昼夜节律和代谢调节的知识仍然存在的差距,并探讨了对人类健康和疾病的潜在应用。

作者

关东银,Mitchell A. Lazar

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摘要

2019冠状病毒病(COVID-19)大流行是我们这一代最重要的公共卫生危机之一。尽管有效疫苗提供了预防的承诺,但在可预见的未来,重症COVID-19患者将继续涌入医院和重症监护病房。严重COVID-19最常见的临床表现是低氧血症和呼吸衰竭,是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的典型表现。严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)肺炎的临床特征和病理生物学是否与其他病原体继发肺炎不同尚不清楚。这种不确定性造成了历史上已证实的ARDS治疗方法在COVID-19患者应用中的可变性。我们回顾了现有文献,发现由SARS-CoV-2肺炎引起的ARDS患者与其他呼吸道病原体有许多相似之处。值得注意的是,COVID-19患者的疾病持续时间较长,这可能是由其独特的病理生物学造成的。现有数据支持使用经证明对ARDS患者有效的护理途径和治疗方法,同时指出了可用于治疗严重SARS-CoV-2肺炎患者的独特特征。

作者

斯科特·巴丁格、亚历山大·米沙林、卡伦·m·里奇、本杰明·d·辛格、理查德·g·温德尔克

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摘要

神经退行性疾病(NDs)不仅影响中枢神经系统的基本功能,还会导致持续性肠道功能障碍,这表明它们对中枢神经系统和肠道神经支配神经元都有影响。虽然NDs的中枢神经生物学仍在继续得到很好的研究,但肠道神经支配神经元(包括连接肠道和大脑的神经元)是如何受到这些衰弱和进行性疾病的病因的影响或参与这些疾病的病因的,这方面的研究仍在进行中。近年来的研究表明,中枢神经系统和肠道生物学是如何在肠道-大脑连接神经元的帮助下相互调节各自的功能的。这些研究强调了探索健康中中枢神经系统和肠道功能的肠道神经和肠道-脑连接神经元的重要性,以及NDs功能障碍的病因和进展。在这篇综述中,我们讨论了我们目前对各种肠道神经支配神经元和肠道生理学如何参与NDs的病因学的理解,包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症,以导致进行性中枢神经系统和持久性肠道功能障碍。

作者

Alpana Singh, Ted M. Dawson, Subhash Kulkarni

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