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摘要

在本研究中,我们证明了叉头盒F1(FOXF1),一种肺发育所必需的间充质转录因子,在成人肺中沿支气管血管间隙保留在一个拓扑结构不同的间充质基质细胞群中,并确定这种不同的胶原表达细胞亚群在肺移植重建和纤维化中起关键作用。利用Foxf1_TD番茄BAC(Foxf1_TD番茄)和Foxf1_TD番茄;COL1A1U GFP小鼠,我们显示Lin-Foxf1+细胞包含表达I型胶原的间充质细胞(MC)的Sca1+CD34+亚群,具有生成集落形成单位和肺上皮类器官的能力。组织学上,表达Foxf1的MC沿传导气道形成三维网络;FOXF1在肺泡腔的MCs中明显缺失。体细胞和单细胞RNA测序证实了Foxf1pos/neg MCs的不同转录特征,Foxf1表达细胞通过其高Gli1和低整合素α8表达与其他胶原表达MCs相区分。Foxf1+Gli1+MCs显示接近表达Sonic hedgehog(Shh)的支气管上皮,间充质Foxf1/Gli1表达依赖于上皮类器官中的旁分泌Shh信号。利用小鼠肺移植模型,我们显示慢性排斥性纤维化肺移植物中上皮间充质Shh/Gli1/Foxf1串扰的失调和这种特异性支气管周围MC群体的扩大。

作者

罗素·R·布劳尔、娜塔莉·M·沃克、惠三·米苏米、塞琳娜·马佐尼·普特曼、青木吉朗、廖若翰、拉吉尼·维塔尔、加布里埃尔·G·克莱尔、大卫·S·惠勒、乔纳森·Z·塞克斯顿、卡罗尔·F·法弗、约书亚·D·韦尔奇、维巴·喇嘛

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摘要

人类造血干细胞(HSCs)和祖细胞(HPCs)在体外扩增等应激条件下的异质性尚不清楚。本研究发现,体外培养的脐血(CB)CD34+造血干细胞和造血干细胞中SCID再生细胞(src)的频率显著降低。转录组分析和代谢谱显示,人造血干细胞和HPCs线粒体氧化应激随着茎干性的丧失明显增加。极限稀释分析(LDA)显示,在体外培养过程中,功能性人造血干细胞在线粒体活性氧(mitoROS)水平低的细胞群中富集。通过对mitoROS低细胞群的单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析,我们发现,在体外扩增应激下,CD34+CD133+ CB细胞的粘附G蛋白偶联受体G1阳性(ADGRG1+)细胞中,功能性造血干细胞大量富集。GSEA分析显示,CD34+CD133+ ADGRG1+ CB的HSC中富集了MSI2、MLLT3等HSC特征基因。我们的研究表明,在体外培养过程中,ADGRG1对氧化应激下的功能性人造血干细胞有丰富作用,这可以作为造血干细胞扩增激动剂药物筛选的可靠靶点。

作者

陈彦丹、方淑仪、丁庆伟、蒋荣珍、何杰峰、王琴、金玉亭、黄新新、刘盛、马根卡皮塔诺、索翠、滕银成、孟庆友、万军、哈尔布罗斯迈尔、郭斌

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摘要

由脑小血管疾病(SVDs)引起的痴呆症是一种新兴的流行病,目前尚无治疗方法。高血压是SVDs的主要危险因素,但高血压如何损害脑微循环尚不清楚。在这里,我们表明,小鼠模型中的慢性高血压通过毛细血管内皮细胞内向整流钾通道Kir2.1的活性降低,逐渐干扰血液按需输送到大脑代谢活跃区域(功能性充血)。尽管在降低血压方面有类似的效果,但电压依赖性钙通道阻滞剂氨氯地平可以预防高血压相关的功能性充血损害,而血管紧张素II 1型受体阻滞剂氯沙坦则不能。我们将这种药物类效应归因于氯沙坦诱导的“醛固酮突破”,这是一种由肾素-血管紧张素途径的药理学中断引发的现象,导致血浆醛固酮水平升高。这一假说得到以下发现的支持:氯沙坦与醛固酮受体拮抗剂依普利酮联合使用可预防高血压相关的功能性充血下降。总的来说,这些数据表明Kir2.1可能是血管性痴呆的治疗靶点,并表明同时进行盐皮质激素醛固酮受体阻断可能有助于预防使用血管紧张素II 1型受体阻断剂治疗的高血压患者的晚期认知能力下降。

作者

小艾德马萨约,奥萨马F. Harraz, Fabrice Dabertrand, Thomas A. Longden, Hannah R. Ferris, George C. Wellman, David C. Hill-Eubanks, Adam S. Greenstein, Mark Nelson

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摘要

自然杀伤(NK)细胞对T细胞的抑制是病毒发病机制和疫苗效力的关键决定因素。这一过程涉及在感染的前三天通过穿孔素依赖性清除活化的CD4 T细胞。尽管这一机制需要细胞间的接触,但NK细胞和T细胞通常在稳定状态下位于淋巴组织的不同隔间。在这里,我们表明,在淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染期间,NK细胞对T细胞的抑制与脾脏富含T细胞的部位内NK细胞的短暂积聚有关。趋化因子受体CXCR3是抗病毒T细胞重新定位和抑制所必需的。因此,NK细胞迁移是由I型干扰素(IFN)依赖性促进CXCR3配体表达介导的。相反,弱诱导I型IFN且不刺激NK细胞抑制T细胞的腺病毒载体也不会促进NK细胞向T细胞区的可测量的再分配。外源性IFN在腺病毒载体免疫期间拯救NK细胞迁移。因此,I型干扰素和CXCR3对于正确定位NK细胞以抑制抗病毒T细胞反应至关重要。制定减少NK细胞在淋巴间隔间迁移的策略可能会增强疫苗诱导的免疫反应。

作者

阿亚德·阿里、劳拉·M·卡纳迪、H·亚历克斯·费尔德曼、希拉尔·切维克、迈克尔·T·莫兰、桑吉思·拉贾拉姆、劳拉·莱克斯、茉莉花A·图阿松、哈莎·西拉姆尼、杜尔加·克里希纳穆尔西、艾琳·布拉斯、丹·H·巴鲁克、斯蒂芬·N·瓦格纳

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摘要

可能控制肿瘤的肿瘤内T细胞通常处于“耗尽”状态,由CD38、CTLA-4和PD-1等基因的特异性表观遗传修饰和上调来定义。虽然这个术语可能意味着不活动,但很少有研究在肿瘤的表型水平上研究这种状态,以了解其丧失能力的程度。从观察到随着停留时间的增加,T细胞在小鼠肿瘤中的移动速度加快,并逐渐趋于衰竭开始,我们阐述了一种非刺激性活体活检方法,用于实时研究单个患者肿瘤内T细胞的行为。利用双光子显微镜,我们研究了天然CD8 T细胞与人类肿瘤不同微生态位中的APC和癌细胞的相互作用,发现T细胞速度因区域和患者而异,并且与局部肿瘤密度呈负相关。在一系列的肿瘤类型中,我们发现CD8 T细胞的运动性和耗尽的T细胞状态之间存在着密切的关系,这与在耗尽的T细胞运动更快的小鼠模型中观察到的结果一致。我们的研究证明了单个人类肿瘤中T细胞的动态状态,并支持在“耗尽”T细胞中存在一个活跃的程序,该程序超出了使其丧失能力的范围。

作者

你,乔丹·洋蓟,亚当·弗里斯,奥斯汀·W·爱德华兹,亚历克西斯·J·库姆斯,加布里埃拉·C·里德,布什拉·萨马德,马修·F·克鲁梅尔

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摘要

最近的一份报告发现,TLR3-和irf7依赖的I型IFN途径中13个候选基因的罕见预测功能缺失(pLOF)变异解释了高达3.5%的严重COVID-19病例。我们在四个独立的COVID-19生物库中对1934例COVID-19病例(713例重症病例和1221例轻症病例)和15251例与祖先匹配的人群对照进行了全外显子组或全基因组测序。然后,我们测试了这13个基因中的罕见pLOF变异是否与严重的COVID-19有关。我们在713例重症COVID-19病例中仅发现了一个罕见的pLOF突变,与人群对照或轻症COVID-19病例相比,重症病例中没有发现pLOF富集。我们没有发现13个候选基因中罕见的功能缺失变异与严重的COVID-19结局相关的证据。

作者

Gundula Povysil,Guillaume Butler Laport,Ning Shang,Chen Wang,Atlas Khan,Manal Alamery,Tomoko Nakanishi,Sirui Zhou,Vincenzo遗忘,Robert J.M.Eveleigh,Mathieu Bourgey,Naved Aziz,Steven J.M.Jones,Bartha Knoppers,Stephen W.Scherer,Lisa J.Strug,Pierre Lepage,Jianis Ragoussis,Guillaume Bourque,Jahad Alghamdi,Nora Aljawini,努尔·阿尔布谢尔、哈尼·阿富汗尼、巴德·阿尔加姆迪、曼苏尔·阿尔穆泰尔、易卜拉欣·萨布里·马哈茂德、利恩·阿布·萨菲、哈迪埃·巴尔迪西、法兹·阿尔哈蒂、阿卜杜勒·拉希姆·阿尔沙雷夫、班达尔·阿里·苏利曼、萨利赫·阿尔卡塔尼、阿卜杜勒·阿齐兹·阿尔马利克、梅·阿尔拉希德、萨拉姆·马萨德、文森特·穆泽、马克·拉思罗普、穆罕默德·法齐、亚辛·阿拉比、哈姆巴雷克、,Chadi Saad、Wadha Al-Muftah、Junghyun Jung、Serghei Mangul、Radja Badji、Asma Al Thani、Said I.Ismail、Ali G.Gharavi、Malak S.Abedaldathagafi、J Brent Richards、David B.Goldstein、Krzysztof Kiryluk

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摘要

干扰素(IFN)-α和IFN-ω (I型IFN)自身抗体最近被报道为普通人群中严重COVID-19的病因。在AIRE双等位有害或杂合显性突变引起的自身免疫多内分泌综合征1型(APS-1)患者中,几乎所有患者都存在抗IFN-α和IFN-ω的自身抗体。因此,我们假设抗I型干扰素自身抗体也使APS-1患者易患严重的COVID-19。我们在2020年4月1日至2021年4月1日期间对6例APS-1患者进行了前瞻性研究。检测APS-1患者covid -19前血清中IFN-α和IFN-ω的中和性自身抗体。患者́血清阻断重组人干扰素α和干扰素ω的能力通过定量的信号传感器和转录激活因子1 (STAT1)磷酸化和基于感染的干扰素中和试验进行评估。我们描述了4名患有APS-1和IFN-α和IFN-ω的高滴度自身抗体的患者,他们感染了SARS-CoV-2,但只出现了轻微的COVID-19症状。所有患者均无呼吸困难、需氧、体温升高。所有感染APS-1的患者均为女性,年龄小于26岁。重症COVID-19 I型干扰素中和自身抗体的临床外显率尚不完全。

作者

克里斯蒂安·梅塞尔、本吉苏·阿克比尔、蒂姆·迈耶、埃尔文·兰克斯、维克托·M·科尔曼、奥尔加·斯塔达彻、纳丁·恩特瓦尔德、乌韦·科尔什、克里斯蒂安·德罗斯滕、马库斯·A·马尔、蒂尔曼·卡利尼奇、德克·施纳贝尔、克里斯蒂娜·戈菲内、霍斯特·冯·伯努斯

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摘要

登革热病毒(DENV1-4)的四种血清型是感染人类的蚊子传播的黄病毒。四价DENV减毒活疫苗处于不同的临床试验阶段。DENV疫苗开发人员依赖中和抗体(NAB)作为保护的相关因素。一种主要的四价疫苗(Dengvaxia)刺激NAB产生4种DENV血清型,但在接种前基线检查为DENV血清阴性的儿童中,疫苗的总体效力较低。我们比较了1)由野生型DENV1或3感染诱导的NAB的性质,这与防止重复感染密切相关;2)在随后经历DENV1或DENV3突破性感染的个体中,由Dengvaxia诱导的NAB的性质。野生型感染诱导NAB识别每个血清型特有的(类型特异性)表位,而疫苗刺激定性不同的NAB识别血清型之间保守的(交叉反应性)表位。我们的研究结果表明,在基线检查时DENV血清阴性的儿童中,四价疫苗中DENV 4型疫苗成分的不平衡复制刺激了能够在体外交叉中和DENV1和3但在体内不起保护作用的Abs。在接种DENV血清阴性的个体中,我们认为类型特异性NAB比NAB的总水平具有更好的保护相关性。

作者

桑德拉·海宁、卡梅伦·亚当斯、马修·波拿巴、贾妮斯·莫瑟、艾琳娜·蒙蒂努、拉尔夫·巴里克、阿拉文达·德西尔瓦

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摘要

从SARS-CoV-2感染中恢复的个体对COVID-19疫苗的适应性免疫应答的特征可能定义当前和未来的临床实践。为了确定两种剂量BNT162b2 mRNA COVID-19疫苗接种计划对从COVID-19(COVID-19恢复)恢复的个体与未恢复的受试者相比的效果,我们评估了SARS-CoV-2尖峰特异性T和B细胞反应,以及特异性IgA、IgG,22名接受BNT162b2 mRNA新冠病毒-19疫苗的个体的IgM和中和抗体滴度,其中11人有SARS-CoV-2感染史。在接种前进行评估,然后每周进行评估,直到第二次注射后7天。获得的数据清楚地表明,一剂疫苗剂量足以增加新冠病毒-19恢复受试者的细胞和体液免疫应答,而在第二剂疫苗后没有任何额外的改善。相反,第二剂被证明对幼稚者是强制性的,以进一步增强免疫反应。在疫苗接种后50天内,在一个更大的队列中,对68名天真(68名)和29名新冠肺炎恢复(29名)受试者的血清学水平进一步证实了这些发现。这些结果质疑是否需要对新冠病毒-19恢复的受试者进行第二次疫苗注射,并表明数以百万计的疫苗剂量可能会重新定向给天真的个体,从而缩短达到群体免疫的时间。

作者

Alessio Mazzoni、Nicoletta Di Lauria、Laura Maggi、Lorenzo Salvati、Anna Vanni、Manuela Capone、Giulia Lamacchia、Elisabetta Mantengoli、Michele Spinicci、Lorenzo Zammarchi、Seble Tekle Kiros、Arianna Rocca、Filippo Lagi、Maria Grazia Colao、Paola Parronchi、Cristina Scaletti、Lucia Turco、Francesco、Liotta、Gian Maria Rossolini、Lorenzo Cosmi、,亚历山德罗·巴托洛尼,弗朗西斯科·安努齐亚托

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摘要

最近的研究表明了SARS-COV-2和常见的冷冠状病毒穗蛋白的T细胞交叉识别。然而,SARS-COV-2疫苗对普通冷冠状病毒的T细胞反应的影响仍然未知。在这项研究中,在研究参与者接受PFizer-Biontech(BNT162B2)之前和之后,我们分析了来自SARS-COV-2和3普通冷冠状病毒(HCOV-229E,HCOV-NL63和HCOV-OC43)的穗肽的CD4 + T细胞反应或现代(mRNA-1273)mRNA的Covid-19疫苗。疫苗接受者对SARS-COV-2穗蛋白的致敏感作用,我们在9名参与者中鉴定了23种不同的靶向肽,其中包括由6个体靶向的一种肽。这些23个靶向肽中的只有4个可能受到英国(B.1.1.7)和南非(B.1.351)变体的突变的影响,来自疫苗接受者的CD4 + T细胞识别2个变体尖峰蛋白,如此来自祖先病毒的尖峰蛋白。有趣的是,我们在接种后的HCOV-NL63尖峰肽的CD4 + T细胞反应增加3倍。我们的研究结果表明,SARS-COV-2 mRNA疫苗引发或增强的T细胞应答可能能够控制SARS-COV-2变体,并导致来自一些特有冠状病毒的交叉保护。

作者

贝扎维特·A·沃尔德梅斯克尔、卡罗琳·C·加利斯、乔尔·N·布兰克森

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