临床研究杂志-新文章 //m.cashmantech.com/current 临床研究杂志RSS订阅——新发表的文章 en - us 2021年,美国临买球的亚博床研究学会 临床研究杂志 //m.cashmantech.com/assets/common/jci-only-white-blue-bg.png//m.cashmantech.com <!新颖的生物医学研究不能是虚构的 米切尔·拉扎尔 米切尔·拉扎尔//m.cashmantech.com/articles/view/150827 信息:doi 10.1172 / / JCI150827 美国临床买球的亚博研究协会 <!用弹性换毅力:对训练新时代的展望 汉娜·R·图尔贝维尔 汉娜·R·图尔贝维尔//m.cashmantech.com/articles/view/150828 信息:doi 10.1172 / / JCI150828 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[晚期儿童甲状腺癌治疗中的癌基因特异性抑制]]> 艾梅·T·佛朗哥、胡里奥·C·里卡特·费罗、西奥多·W·莱奇、安德鲁·J·鲍尔 艾梅·T·佛朗哥、胡里奥·C·里卡特·费罗、西奥多·W·莱奇、安德鲁·J·鲍尔//m.cashmantech.com/articles/view/152696 乳头状甲状腺癌(PTC)是儿童人群中最常见的分化型甲状腺癌,是青少年女性中第二常见的恶性肿瘤。然而,历史上,PTC是根据组织学进行分类的,积累的数据表明,基于体细胞致癌改变的分子分型以及基因表达谱可以更好地预测临床行为,并可能提供结合癌基因特异性抑制治疗的机会,以提高对放射性碘(RAI)的响应。在这一期的JCI中,Y.A. Lee, H. Lee和同事们显示,致瘤融合更常与侵袭性疾病、MAPK信号通路基因表达增加(ERK评分)和钠-碘支持体表达减少有关,而通过RET和ntrk抑制治疗可恢复这种表达。这些发现为使用三层系统而不是两层成人系统重新分类小儿甲状腺癌的想法提供了依据,并为进行性、rai难治性PTC患者的治疗开辟了道路。 信息:doi/10.1172/JCI152696 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[高血压相关脑小血管疾病中抗高血压药物类别对功能性充血的不同恢复]> 马萨约·科伊德、奥萨马·哈拉兹、法布里斯·达伯特朗、托马斯·朗登、汉娜·R·费里斯、乔治·C·威尔曼、大卫·C·希尔·尤班克斯、亚当·S·格林斯坦、马克·T·纳尔逊 马萨约·科伊德、奥萨马·哈拉兹、法布里斯·达伯特朗、托马斯·朗登、汉娜·R·费里斯、乔治·C·威尔曼、大卫·C·希尔·尤班克斯、亚当·S·格林斯坦、马克·T·纳尔逊//m.cashmantech.com/articles/view/149029 由大脑小血管疾病(SVD)引起的痴呆症是一种新兴的流行病,目前尚无治疗方法。高血压是SVDs的主要危险因素,但高血压如何损害脑微循环尚不清楚。在这里,我们表明,小鼠模型中的慢性高血压通过毛细血管内皮细胞内向整流钾通道Kir2.1的活性降低,逐渐干扰血液按需输送到大脑代谢活跃区域(功能性充血)。尽管在降压方面有类似的疗效,但电压依赖性钙通道阻滞剂氨氯地平可以预防高血压相关的功能性充血损害,而血管紧张素II 1型受体阻滞剂氯沙坦则不能。我们将这种药物类效应归因于氯沙坦诱导的醛固酮突破,这是一种由肾素-血管紧张素途径的药理学中断引发的现象,导致血浆醛固酮水平升高。这一假说得到以下发现的支持:氯沙坦与醛固酮受体拮抗剂依普利酮联合使用可预防高血压相关的功能性充血下降。总的来说,这些数据表明Kir2.1可能是血管性痴呆的治疗靶点,并表明同时进行盐皮质激素醛固酮受体阻断可能有助于预防接受血管紧张素II 1型受体阻断剂治疗的高血压患者的晚期认知能力下降。 信息:doi 10.1172 / / JCI149029 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[NTRK和RET融合定向治疗儿童甲状腺癌产生肿瘤反应和放射性碘摄取] 杨阿莉、李显中、孙华Im、杨申成、杜永午、杨金刚、宰京元、京昌正、多喜权、尹在忠、J.Hun-Hah、金竹柏、金智勋、崔正熙、金智敏、吴智敏、裴卓安、罗莉J.Wirth、郑和申、金正日、杨若彬 杨阿莉、李显中、孙华Im、杨申成、杜永午、杨金刚、宰京元、京昌正、多喜权、尹在忠、J.Hun-Hah、金竹柏、金智勋、崔正熙、金智敏、吴智敏、裴卓安、罗莉J.Wirth、郑和申、金正日、杨若彬//m.cashmantech.com/articles/view/144847 儿童甲状腺乳头状癌(PTC)的分子特征不同于成人甲状腺乳头状癌,这对于发展进行性放射性碘难治性(131i -难治性)PTC的分子靶向治疗非常重要。方法106例小儿PTC患者(年龄4.3 ~ 19.8岁;1983年1月至2020年3月期间,首尔大学(SNUH)收治了84名女生,22名男生)。我们使用125例成人PTC样本的转录组数据进行比较。结果我们在80例肿瘤中确定了遗传驱动因素:31例具有融合癌基因(RET 21例,ALK 6例,NTRK1/3 4例);47例存在点突变(41例患者存在BRAFV600E突变,2例患者存在TERTC228T突变[其中1例患者同时存在BRAFV600E突变],5例患者存在DICER1突变);二是放大。融合癌基因ptc主要检测于年轻患者,与BRAFV600E ptc主要检测于青少年患者相比,其处于更晚期,且更容易复发或持续疾病。儿童融合ptc(年龄<10岁)的甲状腺分化基因(包括SLC5A5)的表达低于成人融合ptc。两名携带TPR-NTRK1或CCDC6-RET融合癌基因的进展性131i难治性肺转移的女孩接受了融合靶向治疗;larotrectinib和selpercatinib降低了肿瘤的大小,恢复了125I放射性碘的摄取。 The girl with the CCDC6-RET fusion oncogene received 131I therapy combined with selpercatinib, resulting in a tumor response. In vitro 125I uptake and 131I clonogenic assays showed that larotrectinib inhibited tumor growth and restored radioiodine avidity.CONCLUSIONS In pediatric patients with fusion oncogene PTC who have 131I-refractory advanced disease, selective fusion-directed therapy may restore radioiodine avidity and lead to a dramatic tumor response, underscoring the importance of molecular testing in pediatric patients with PTC.FUNDING The Ministry of Science, ICT and Future Planning (NRF-2016R1A2B4012417 and 2019R1A2C2084332); the Korean Ministry of Health and Welfare (H14C1277); the Ministry of Education (2020R1A6A1A03047972); and the SNUH Research Fund (04-2015-0830).TRIAL REGISTRATION Two patients received fusion-targeted therapy with larotrectinib (NCT02576431; NAVIGATE) or selpercatinib (LOXO-RET-18018). 信息:doi 10.1172 / / JCI144847 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[与神经功能退化相关的亚致死ATP11A突变导致细胞膜磷脂酰胆碱异常翻转]]> 谷川克森,菊地笃男,野次友治,杉浦由雄,平田惠田,铃木一志,萩野一博,小林靖子,松永光弘,Ochiai由雄,山田恭子,西村拓雄,岩泽新也,渡渡正二,杉原文森,西野幸平,小佐子秀高,井川正人,内山康夫,前松诚,石喜多,久里重雄,永田重和 谷川克森,菊地笃男,野次友治,杉浦由雄,平田惠田,铃木一志,萩野一博,小林靖子,松永光弘,Ochiai由雄,山田恭子,西村拓雄,岩泽新也,渡渡正二,杉原文森,西野幸平,小佐子秀高,井川正人,内山康夫,前松诚,石喜多,久里重雄,永田重和//m.cashmantech.com/articles/view/148005 ATP11A将磷脂酰丝氨酸(PtdSer)而非磷脂酰胆碱(PtdCho)从质膜的外小叶转移到内小叶,从而维持PtdSer的不对称分布。在这里,我们检测到一名发育迟缓和神经功能恶化的患者中ATP11A的从头杂合子点突变。携带相应突变的小鼠在围产期死于神经系统疾病。该突变导致ATP11A第一跨膜段发生氨基酸替换(Q84E),突变体ATP11A翻转PtdCho。分子动力学模拟显示,突变允许PtdCho结合在底物进入位点。异常的PtdCho翻转显著降低了质膜外小叶中PtdCho的浓度,而外小叶中的鞘磷脂(SM)浓度增加。磷脂分布的这种变化改变了细胞特征,包括细胞生长、胆固醇稳态和对鞘磷脂酶的敏感性。基质辅助激光解吸电离成像质谱(MALDI-IMS)显示Q84E敲除小鼠胚胎大脑中SM水平显著增加。这些结果揭示了质膜翻转酶的底物特异性对PtdCho和SM的正确分布的生理重要性。 信息:doi/10.1172/JCI148005 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[自然杀伤细胞免疫抑制功能需要cxcr3依赖的淋巴组织再分配]]> Ayad Ali, Laura M. Canaday, H. Alex Feldman, Hilal Cevik, Michael T. Moran, Sanjeeth Rajaram, Nora Lakes, Jasmine A. Tuazon, Harsha Seelamneni, Durga Krishnamurthy, Eryn Blass, Dan H. Barouch, Stephen N. Waggoner Ayad Ali, Laura M. Canaday, H. Alex Feldman, Hilal Cevik, Michael T. Moran, Sanjeeth Rajaram, Nora Lakes, Jasmine A. Tuazon, Harsha Seelamneni, Durga Krishnamurthy, Eryn Blass, Dan H. Barouch, Stephen N. Waggoner//m.cashmantech.com/articles/view/146686 NK细胞对T细胞的抑制是病毒发病机制和疫苗效力的关键决定因素。这一过程涉及在感染的前3天内通过穿孔素依赖性清除活化的CD4+T细胞。尽管这一机制需要细胞间的接触,但NK细胞和T细胞通常在稳定状态下位于淋巴组织的不同隔间。在这里,我们发现,在淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染期间,NK细胞对T细胞的抑制与脾脏富含T细胞的部位内NK细胞的短暂积聚有关。趋化因子受体CXCR3是抗病毒T细胞重新定位和抑制所必需的。因此,NK细胞迁移是通过I型IFN依赖性促进CXCR3配体表达介导的。相反,弱诱导I型IFN且不刺激NK细胞抑制T细胞的腺病毒载体也不会促进NK细胞向T细胞区的可测量的再分配。外源性IFN在腺病毒载体免疫期间拯救NK细胞迁移。因此,I型干扰素和CXCR3对于正确定位NK细胞以抑制抗病毒T细胞反应至关重要。制定减少NK细胞在淋巴间隔间迁移的策略可能会增强疫苗诱导的免疫反应。 信息:doi/10.1172/JCI146686 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[通过给葡萄糖不敏感的POMC神经元喂食乳酸来调节能量平衡]]> Tori Lhomme, Jerome Clasadonte, Monica Imbernon, Daniela fernandez, Florent Sauve, Emilie Caron, Natalia da Silva Lima, Violeta Heras, Ines Martinez-Corral, Helge muller - fielitz, Sowmyalakshmi Rasika, Markus Schwaninger, Ruben Nogueiras, Vincent Prevot Tori Lhomme, Jerome Clasadonte, Monica Imbernon, Daniela fernandez, Florent Sauve, Emilie Caron, Natalia da Silva Lima, Violeta Heras, Ines Martinez-Corral, Helge muller - fielitz, Sowmyalakshmi Rasika, Markus Schwaninger, Ruben Nogueiras, Vincent Prevot//m.cashmantech.com/articles/view/140521 下丘脑葡萄糖感应使机体能够将能量消耗和食物摄入与循环中的葡萄糖水平相匹配,葡萄糖是大脑的主要能量来源。在这里,我们确定下丘脑弓状核的tanycytes是排列在第三脑室壁上的特殊胶质细胞,它将大脑葡萄糖供应转化为乳酸,并通过单羧酸转运蛋白传递给弓状前阿片黑皮素神经元,它们整合这一信号来驱动它们的活动,并调整代谢反应以满足生理需求。此外,这种传递需要弓状突细胞形成广泛的连接蛋白-43缝隙连接介导的代谢网络。选择性抑制单羧酸单核细胞转运蛋白或缝隙连接导致摄食行为和能量代谢的改变。因此,细胞间通讯和乳酸产生是调节能量和葡萄糖稳态的下丘脑神经元有效感知全身葡萄糖水平变化作为机体生理状态功能的机制的组成部分。 信息:doi/10.1172/JCI140521 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[抑制未展开蛋白反应降低心肌梗死后心律失常风险]]> 刘曼,刘洪,Preethy Parthiban, Kang gyyoung - jin, Guangbin Shi Guangbin, Feng Feng, yu Zhou, Lianzhi Gu, Courtney Karnopp, Elena G. Tolkacheva, Samuel C. Dudley Jr. 刘曼,刘洪,Preethy Parthiban, Kang gyyoung - jin, Guangbin Shi Guangbin, Feng Feng, yu Zhou, Lianzhi Gu, Courtney Karnopp, Elena G. Tolkacheva, Samuel C. Dudley Jr.//m.cashmantech.com/articles/view/147836 缺血性心肌病与猝死风险增加、未折叠蛋白反应(UPR)激活和多个心脏离子通道减少有关。当被激活时,UPR的蛋白激酶样内质网激酶(PERK)分支会减少蛋白质的翻译和丰度。我们假设PERK抑制可以防止离子通道下调,降低心肌梗死(MI)后心律失常的风险。冠状动脉结扎诱发的小鼠心肌梗死导致离子通道水平降低、室性心动过速(VT)和心电图(QTc)上Q波和T波之间的校正间隔延长。心脏主要离子通道的蛋白质水平降低。心肌梗死心肌细胞的动作电位持续时间显著延长,最大上击速度降低。心脏特异性PERK-KO降低心肌梗死后的电重构,缩短QTc间期,减少VT发作,提高存活率。药物PERK抑制也有类似的作用。总之,我们发现心肌梗死期间激活的PERK通过下调选择性心脏离子通道而增加心律失常风险。PERK抑制可防止这些变化,降低心律失常风险。这些结果表明,心肌梗死期间离子通道下调是一种基本的心律失常机制,维持离子通道水平是抗心律失常的。 信息:doi/10.1172/JCI147836 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[胰岛素和IGF-1受体通过肌肉中的FoxOs调节复合物I依赖性线粒体生物能学和超复合物]]> Gourav Bhardwaj, Christie M. peniman, Jayashree Jena, Pablo A. Suarez Beltran, Collin Foster, Kennedy Poro, Taylor L. Junck, Antentor O. Hinton Jr., Rhonda Souvenir, Jordan D. Fuqua, Pablo E. Morales, Roberto Bravo-Sagua, William I. Sivitz, Vitor A.里拉,E. Dale Abel, Brian T. O 'Neill Gourav Bhardwaj, Christie M. peniman, Jayashree Jena, Pablo A. Suarez Beltran, Collin Foster, Kennedy Poro, Taylor L. Junck, Antentor O. Hinton Jr., Rhonda Souvenir, Jordan D. Fuqua, Pablo E. Morales, Roberto Bravo-Sagua, William I. Sivitz, Vitor A.里拉,E. Dale Abel, Brian T. O 'Neill//m.cashmantech.com/articles/view/146415 骨骼肌强度下降和线粒体功能障碍是糖尿病的特征。胰岛素和IGF-1通过胰岛素受体(IR)和IGF-1受体(IGF1R)通过抑制叉头框O(FoxO)转录因子维持肌肉质量,但FoxO激活是否协调萎缩与线粒体功能障碍尚不清楚。我们发现,链脲佐菌素(STZ)糖尿病小鼠肌肉中线粒体呼吸和复合物I活性降低,但这些缺陷在肌肉特异性FoxO1、-3和-4三重KO(M-FoxO-TKO)小鼠中被逆转。在没有全身葡萄糖或脂质异常的情况下,肌肉特异性IR-KO(M-IR–/–)或IR/IGF1R-KO组合(MIGIRKO)损害线粒体呼吸,减少ATP生成,增加ROS。这些线粒体异常在肌肉特异性IR、IGF1R和FoxO1、-3和-4五倍KO小鼠(M-QKO)中不存在。急性他莫昔芬诱导的IR和IGF1R缺失也降低了肌肉丙酮酸呼吸、复合物I活性和超复合物组装。尽管当IR和IGF1R在肌肉中被删除时,自噬作用增加,但丝裂吞噬作用没有增加。从机理上讲,RNA-Seq显示STZ糖尿病小鼠和MIGIRKO肌肉中复合物I核心亚单位减少,而STZ FoxO TKO和M-QKO小鼠中FoxO KO没有出现这些变化。因此,胰岛素缺乏型糖尿病或肌肉中胰岛素/IGF-1作用的丧失部分通过FoxO介导的对复合物I亚单位表达的抑制而减少复合物I驱动的线粒体呼吸和超复合物组装。 信息:doi 10.1172 / / JCI146415 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[多巴胺D1和D2受体与静息活动节律和药物奖励明显相关]]> 张睿、彼得·曼扎、达多·托马斯、金成元、埃桑·肖克里·科乔里、苏克鲁·B·德米拉尔、丹娜·E·费尔德曼、凯瑟琳·L·麦克弗森、凯瑟琳·L·比塞克、吉恩·杰克·王、诺拉·D·沃尔科 张睿、彼得·曼扎、达多·托马斯、金成元、埃桑·肖克里·科乔里、苏克鲁·B·德米拉尔、丹娜·E·费尔德曼、凯瑟琳·L·麦克弗森、凯瑟琳·L·比塞克、吉恩·杰克·王、诺拉·D·沃尔科//m.cashmantech.com/articles/view/149722 睡眠-活动节律的某些组成部分,如更晚(延迟阶段)、身体活动不足(钝化振幅)和倒班工作(不规律)与药物使用风险增加有关。虽然缺乏临床证据,但多巴胺能(DA)信号已经被假设介导了这种关联。方法对32例健康成人(12例女性,20例男性;年龄(42.40±12.22))及其与药物奖励的关系。通过1周活动记录仪结合自我报告评估休息-活动节律。[11C]NNC112和[11C]raclopride正电子发射断层扫描(PET)分别测量D1R和D2/3R的可用性。此外,评估了60mg口服哌醋甲酯的自我报告的药物奖励效应。结果我们发现,延迟的节律与尾状核中较高的D1R可用性相关,这与睡眠不足或所谓的社交时差无关,而身体活动不活跃与伏隔核(NAc)中较高的D2/3R可用性相关。延迟的静息-活动节律、较高的尾状核D1R和NAc D2/3R可用性与哌醋甲酯奖励效应的更高敏感性相关。结论这些发现揭示了与纹状体D1R、D2/3R可用性和药物奖励效应相关的休息-活动节律的特定组成部分。针对休息-活动节律的个性化干预可能有助于预防和治疗物质使用障碍。临床试验注册网站:NCT03190954。FUNDING National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (ZIAAA000550). 信息:doi/10.1172/JCI149722 美国临床买球的亚博研究协会 <![纳入标准:NK细胞如何获得T细胞] 汤娅j·韦伯 汤娅j·韦伯//m.cashmantech.com/articles/view/152054 自然杀伤(NK)细胞在宿主防御病毒感染和恶性肿瘤中发挥着重要作用,它们调节抗病毒反应的其他成分的作用正在被研究中。在这一期的JCI中,Ali等人研究了NK细胞迁移到白髓并介导病毒特异性T细胞抑制的机制。在这里,作者表明急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染诱导了一种有效的I型IFN (IFN-I)应答,导致趋化因子受体CXCR3配体的表达,并允许NK细胞转移到T细胞区。总的来说,这些发现对疫苗接种策略具有广泛的意义,并为进一步研究这些调节NK细胞的转录组谱提供了依据。 信息:doi 10.1172 / / JCI152054 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[与Dan Drucker的对话]]> 阿诗玛河尼尔离小岛很近 阿诗玛河尼尔离小岛很近//m.cashmantech.com/articles/view/154150 信息:doi 10.1172 / / JCI154150 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[nlpD缺失对rpoS和rpoS依赖基因的附带影响]]> 海啸真浪,井代田顺男,岩濑忠之 海啸真浪,井代田顺男,岩濑忠之//m.cashmantech.com/articles/view/152693 信息:doi/10.1172/JCI152693 美国临床买球的亚博研究协会 <!延迟的昼夜节律和物质滥用:多巴胺传输的时间已经到来 布兰特·哈斯勒,科琳·麦克朗 布兰特·哈斯勒,科琳·麦克朗//m.cashmantech.com/articles/view/152832 睡眠和昼夜节律紊乱与药物滥用风险有关。研究睡眠、昼夜节律和物质使用奖励之间关系的人类研究通常依靠间接手段推断多巴胺能功能,如功能性磁共振成像。在这一期的《JCI》中,Zhang和他的同事使用正电子发射断层扫描(PET)成像健康成年人纹状体多巴胺D1 (D1R)和D2/3受体(D/3R)的可用性。作者评估了休息-活动节律,然后使用选择性的D1受体或D2/D3受体的放射性配体拮抗剂进行PET扫描,以测量D1R和D2/ 3r的可用性。他们还测量了口服哌醋甲酯的主观药物效果。尾状核中较高的D1R可用性和较高的哌醋甲酯奖励敏感性与延迟的休息-活动节律有关。出乎意料的是,较低的整体活动与伏隔核中较高的D2/3R可用性相关,这与较高的哌醋甲酯奖励得分相符。这些发现可以为个性化的预防和/或治疗干预提供信息。 信息:doi 10.1172 / / JCI152832 美国临床买球的亚博研究协会 <!nlpD缺失对rpoS和rpoS依赖基因的附带影响。回复。]]> Inès Ambite, Ulrich Dobrindt, Catharina Svanborg Inès Ambite, Ulrich Dobrindt, Catharina Svanborg//m.cashmantech.com/articles/view/153234 信息:doi 10.1172 / / JCI153234 美国临床买球的亚博研究协会 <!合作坦尼细胞为神经元油箱提供燃料 罗伯塔·哈达德·托沃利,马克·克莱尔 罗伯塔·哈达德·托沃利,马克·克莱尔//m.cashmantech.com/articles/view/153279 伸展细胞是下丘脑的特化径向胶质细胞,已成为重要角色,感知和响应全身能量状态的波动,以维持能量稳态。然而,伸缩细胞影响能量平衡的潜在机制仍不完全清楚。在这一期的JCI中,Lhomme等人使用转基因小鼠模型、药理学方法和电生理学来研究伸长细胞如何感知葡萄糖的可用性,并将代谢线索整合到乳酸伸长细胞网络中,以促进前阿皮黑素皮质激素(POMC)神经元活动。值得注意的是,作者发现超细胞网络依赖于单羧酸转运体和连接素-43缝隙连接将乳酸转移到POMC神经元。总的来说,这项研究将伸长细胞置于控制能量平衡的细胞间通讯过程的中心。 信息:doi/10.1172/JCI153279 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[COSMIC在癌症中重要的rna结合蛋白]]> Peter S. Choi, Andrei Thomas-Tikhonenko Peter S. Choi, Andrei Thomas-Tikhonenko//m.cashmantech.com/articles/view/151627 威康·桑格研究所、国家癌症研究所和国家人类基因组研究所对代表所有主要癌症类型的数千种肿瘤进行测序的巨大努力已经产生了700多个基因,这些基因在突变、扩增或删除时有助于肿瘤生长。虽然其中一些基因(现在包括在宇宙癌症基因普查中)编码先前在假设驱动的实验中确定的蛋白质(致癌转录因子、蛋白激酶等),但已经出现了其他类别的癌症驱动因素,也许没有比RNA结合蛋白(RBP)更令人惊讶的了。超过40个RBP负责RNA代谢的几乎所有方面,从合成到降解,在癌症中反复突变,只有十几个RBP被认为是主要的癌症驱动因素。这篇综述调查了它们的RNA结合活性是否以及如何与其致癌功能相关。着重于RNA代谢中的几个具有良好特征的步骤,我们证明,对于几乎所有癌症驱动RBP,RNA处理活动要么被取消(功能丧失表型),要么以低保真度(LoFi表型)。从概念上讲,这表明在正常细胞中,RBP充当维持适当RNA代谢和“平衡”蛋白质组的看门人。从实践的角度来看,至少一些LoFi表型造成了治疗的脆弱性,这些脆弱性正开始在临床上被利用。 信息:doi 10.1172 / / JCI151627 美国临床买球的亚博研究协会 <!肠道、肠道微生物群和大脑:连接和交流 Michael D.Gershon,Kara Gross Margolis Michael D.Gershon,Kara Gross Margolis//m.cashmantech.com/articles/view/143768 对胃肠行为的现代研究表明,它是一个高度复杂的双向过程,肠道通过脊髓和迷走神经内脏传入通路向大脑发送信号,并接收交感和副交感神经输入。同时,肠道内的肠道神经系统,包括固有的初级传入神经元、中间神经元和运动神经元,也感知肠道环境并控制肠道运动和分泌的详细模式。驻留在肠腔内的大量微生物群是另一个贡献者,不仅对肠道行为,而且对双向信号传递过程也有影响,因此肠道-大脑“连接体”微生物群的存在变得明显。微生物群、肠道和大脑之间的相互作用现在看来既不是自上而下的过程,也不是自下而上的过程。相反,这是一次持续的三方对话,其大纲正在开始出现,并且是本次审查的主题。我们强调肠道-大脑“连接组”微生物群知识的指数级增长,并将注意力集中在5-羟色胺、Toll样受体和巨噬细胞在信号传导中的作用,作为潜在普遍机制的范例。 信息:doi 10.1172 / / JCI143768 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[疲惫的T细胞不知疲倦的监视]]> 迈克尔·l·达斯汀 迈克尔·l·达斯汀//m.cashmantech.com/articles/view/152382 T细胞衰竭是一个令人联想的概念,它导致在面对慢性抗原暴露时功能减弱,对避免免疫病理至关重要。然而,肿瘤经常利用这种被抑制的T细胞功能来逃避抗肿瘤免疫反应。在这一期的JCI中,You等人通过描述T细胞不倦迁移的能力,研究了肿瘤免疫环境中T细胞衰竭的一个不同方面。正常T细胞的动态特性最初是通过在移植组织中的活体显微镜研究而闻名的。You等人对复活的人类肿瘤使用了类似的成像策略,其中衰竭的T细胞显示出增强的瘤内运动能力。这些结果表明,衰竭的T细胞可能能够教会T细胞工程师如何在肿瘤微环境中导航。 信息:doi 10.1172 / / JCI152382 美国临床买球的亚博研究协会 <!大流行时代的医生-科学家:潮汐还是涨潮?]] > 洛林b .器皿 洛林b .器皿//m.cashmantech.com/articles/view/154538 信息:doi/10.1172/JCI154538 美国临床买球的亚博研究协会 <!四十年的艾滋病:回顾和前进的道路 托马斯·c·奎因 托马斯·c·奎因//m.cashmantech.com/articles/view/154196 信息:doi 10.1172 / / JCI154196 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[微血管的变化让人心神不宁]]> 弗兰克·m·Faraci 弗兰克·m·Faraci//m.cashmantech.com/articles/view/153202 高血压是认知障碍和痴呆的主要原因。这种大脑健康的丧失有血管成分,但其机制尚不清楚。在这一期的JCI中,Koide等人提供的证据表明,高血压对毛细血管内皮和向内整流K+通道(Kir2.1)的终末器官影响损害了电信号的整合传播和上游血管舒张,导致神经血管耦合(NVC)减少,尽管神经激活。氨氯地平可部分恢复NVC,但氯沙坦无效。此外,在氯沙坦存在的情况下,依普利酮可改善NVC,提示醛固酮的作用。这些发现支持内皮细胞和Kir2.1是潜在的治疗靶点,以防止或逆转NVC的损失和认知缺陷的血管成分,这在高血压期间出现的频率增加。 信息:doi 10.1172 / / JCI153202 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[New York City SARS-CoV-2疫苗突破感染中Alpha和Iota变异的优势]]> Ralf Duerr, Dacia Dimartino, Christian Marier, Paul Zappile, Guiqing Wang, Jennifer Lighter, Brian Elbel, Andrea B. Troxel, Adriana Heguy Ralf Duerr, Dacia Dimartino, Christian Marier, Paul Zappile, Guiqing Wang, Jennifer Lighter, Brian Elbel, Andrea B. Troxel, Adriana Heguy//m.cashmantech.com/articles/view/152702 新型冠状病毒mRNA疫苗的有效性很高,但仍有突破性感染发生。我们比较了76例突破性病例的SARS-CoV-2基因组,这些病例分别接种了BNT162b2(辉瑞/BioNTech)、mRNA-1273 (Moderna)或JNJ-78436735 (Janssen)疫苗,与未接种对照(2021年2月至4月)的SARS-CoV-2疫苗,包括它们的系统发育关系、变异分布和全峰突变谱。研究中患者的中位年龄为48岁;7人需要住院治疗,1人死亡。大多数突破性感染(57/76)发生于B.1.1.7 (Alpha)或B.1.526 (Iota)。7例住院患者中,4例感染B.1.1.7, 1例死亡。以年龄、性别、疫苗类型和研究月份为共变量的非匹配和匹配统计分析均支持在接种疫苗和未接种疫苗之间进行χ2和McNemar检验(P > 0.1)的等变异分布的无效假设,突出了对B.1.1.7和B.1.526的高疫苗有效性。接种疫苗的类型和变异之间的突破没有明确的联系。在接种组中,与免疫逃避相关的n端结构域和受体结合结构域的尖刺突变占多数。SARS-CoV-2变异的进化动态需要对突破性感染进行广泛的基因组分析,以提供由循环变异及其尖峰突变介导的免疫逃逸的现实信息。 信息:doi 10.1172 / / JCI152702 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[il -1β驱动的破骨细胞treg加速关节炎骨侵蚀]]> Anaïs Levescot, Margaret H. Chang, Julia Schnell, Nathan Nelson-Maney, Jing Yan, Marta Martínez-Bonet, Ricardo Grieshaber-Bouyer, Pui Y. Lee, Kevin Wei, Rachel B. Blaustein, Allyn Morris, Alexandra Wactor, Yoichiro Iwakura, James A. Lederer, Deepak A. Rao, Julia F. Charles, Peter A. Nigrovic Anaïs Levescot, Margaret H. Chang, Julia Schnell, Nathan Nelson-Maney, Jing Yan, Marta Martínez-Bonet, Ricardo Grieshaber-Bouyer, Pui Y. Lee, Kevin Wei, Rachel B. Blaustein, Allyn Morris, Alexandra Wactor, Yoichiro Iwakura, James A. Lederer, Deepak A. Rao, Julia F. Charles, Peter A. Nigrovic//m.cashmantech.com/articles/view/141008 IL-1β是一种促炎症介质,在先天性和适应性免疫中发挥作用。在此,我们表明IL-1β通过诱导Treg中的破骨细胞生成能力而促进自身免疫性关节炎。使用因缺乏IL-1受体拮抗剂(Il1rn–/–)而引起关节炎症的小鼠,我们观察到IL-1β阻断剂在早期关节炎中比在已建立的关节炎中更有效地减轻疾病,尤其是在骨侵蚀方面。保护伴随着滑膜CD4+Foxp3+Treg的减少,其显示出保留的抑制能力和有氧代谢,但RANKL的异常表达和驱动RANKL依赖性破骨细胞分化的惊人能力。在过继转移后,IL-1β分化的Il1rn–/–Tregs和野生型Tregs均加速了骨侵蚀。人类Treg表现出类似的分化,类风湿性关节炎滑膜组织中可鉴定出相应的RANKLhiFoxp3+T细胞。总之,这些发现确定IL-1β诱导的破骨细胞生成性Tregs是关节炎骨侵蚀的一个因素。 信息:doi 10.1172 / / JCI141008 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[主动监测表征人类肿瘤内T细胞衰竭]]> 你,乔丹·洋蓟,亚当·弗里斯,奥斯汀·W·爱德华兹,亚历克西斯·J·库姆斯,加布里埃拉·C·里德,布什拉·萨马德,马修·F·克鲁梅尔 你,乔丹·洋蓟,亚当·弗里斯,奥斯汀·W·爱德华兹,亚历克西斯·J·库姆斯,加布里埃拉·C·里德,布什拉·萨马德,马修·F·克鲁梅尔//m.cashmantech.com/articles/view/144353 肿瘤内可能控制肿瘤的T细胞通常被识别为处于“枯竭”状态,通过特定的表观遗传修饰和基因上调,如CD38、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)和程序性细胞死亡1 (PD1)。虽然这个术语可能意味着不活动,但在肿瘤表型水平上对这种状态的研究很少,以了解其丧失能力的程度。首先,我们观察到T细胞在小鼠肿瘤中的移动速度越快,它们在肿瘤中驻留的时间越长,并逐渐走向衰竭,我们开发了一种非刺激性的活体活检方法,用于实时研究单个患者肿瘤中的T细胞行为。利用双光子显微镜,我们研究了CD8+ T细胞与抗原提呈细胞(APCs)和不同微密度的肿瘤细胞的相互作用,发现T细胞的速度随区域和患者的不同而不同,并与局部肿瘤密度呈负相关。在一系列肿瘤类型中,我们发现CD8+ T细胞的运动性与疲惫的T细胞状态之间存在很强的关系,这与我们在小鼠模型中所做的观察相一致,在疲惫的T细胞移动更快。我们的研究证明了T细胞在个体人类肿瘤中的动态状态,并支持在“枯竭”的T细胞中存在一个活跃的程序,超出了使它们丧失能力的范围。 信息:doi 10.1172 / / JCI144353 美国临床买球的亚博研究协会 <![CDATA[体细胞逆转影响骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病在短端粒疾病中的进化] Kristen E. Schratz, Valeriya Gaysinskaya, Zoe L. Cosner, Emily A. DeBoy, Zhimin Xiang, Laura Kasch-Semenza, Liliana Florea, Pali D. Shah, Mary Armanios Kristen E. Schratz, Valeriya Gaysinskaya, Zoe L. Cosner, Emily A. DeBoy, Zhimin Xiang, Laura Kasch-Semenza, Liliana Florea, Pali D. Shah, Mary Armanios//m.cashmantech.com/articles/view/147598 背景端粒酶和其他端粒维持基因的种系突变在早衰短端粒综合征中表现出来。骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病(MDS/AML)占相关恶性肿瘤的75%,但这些癌症是如何克服遗传性端粒缺陷的尚不清楚。方法我们使用超深靶向测序技术检测了17个候选端粒延长基因的体细胞逆转突变,这些基因分别来自对照组和伴有或不伴有MDS/AML的短端粒综合征患者,结果尽管没有对照组携带端粒维持基因的体细胞突变,但29%(16/56)的生殖系端粒维持缺陷成人至少携带1个(P<0.001),13%(7/56)携带2个或更多。除了19%存在TERT启动子突变外,还有13%的患者携带POT1或TERF2IP突变。POT1突变在体外损害了端粒结合,一些突变与端粒长度较长的家族性黑色素瘤的突变相同。仅在端粒酶RNA(TR)种系缺陷患者中,我们鉴定了核RNA外显体基因RBM7、SKIV2L2和DIS3的体细胞突变,其中功能丧失上调成熟TR水平。6个端粒相关基因中的体细胞逆转事件在无MDS/AML患者中更为普遍(P=0.02,RR 4.4,95%CI 1.2–16.7),并且没有一个MDS/AML患者具有超过1个的逆转突变。结论我们的数据表明,短端粒综合征中存在多种适应性体细胞突变。它们的存在可以减轻促进MDS/AML转化的端粒危机,资助这项工作由NIH、英联邦基金会、S&R基金会Kuno奖、威廉姆斯基金会、Vera和约瑟夫德雷斯纳基金会、麦克米兰通向独立的路径提供支持。美国血液学学会学者奖、约翰·霍普金斯医学生研究计划和图洛克学者基金。 信息:doi 10.1172 / / JCI147598 美国临床买球的亚博研究协会