2021年9月15日出版上期

封面:自然杀伤细胞对T细胞的抑制

在这个问题上,阿里等人。报告,T细胞区域中NK细胞的CXCR3依赖性定位对于T细胞应答的免疫抑制至关重要。盖图像显示小鼠脾脏淋巴卵泡中的T细胞(紫色),B细胞(红色)和NK细胞(绿色)

S.指示订阅服务器内容

APSA总统地址
给编辑的信件
与医学巨人的对话
摘要

作者

阿诗玛河尼尔离小岛很近

×
AAP总统地址
子囊总统地址
观点
审查系列
摘要

现代胃肠行为研究表明,这是一个高度复杂的双向过程,肠道通过脊髓和迷走内脏传入路径向大脑发送信号,并接收交感和副交感输入。与此同时,肠道内的肠神经系统,包括固有的初级传入神经元、中间神经元和运动神经元,也能感知肠道环境并控制肠道运动和分泌的详细模式。驻留在肠腔内的巨大微生物群是另一个贡献者,不仅是肠道行为,而且是双向信号传导过程,因此微生物群-肠道-大脑“连接体”的存在已经变得很明显。微生物群、肠道和大脑之间的相互作用现在看来既不是一个自上而下的过程,也不是一个自下而上的过程。相反,这是一个正在进行的三方对话,其大纲正开始出现,是本审查的主题。我们强调微生物-肠道-大脑“连接体”的指数增长知识,并将注意力集中在血清素、toll样受体和巨噬细胞在信号转导中的作用,作为潜在可推广机制的例证。

作者

Michael D. Gershon,卡拉毛利甘油

×
回顾
摘要

威康·桑格研究所、国家癌症研究所和国家人类基因组研究所对代表所有主要癌症类型的数千种肿瘤进行测序的巨大努力已经产生了700多个基因,这些基因在突变、扩增或删除时有助于肿瘤生长。虽然其中一些基因(现在包括在宇宙癌症基因普查中)编码先前在假设驱动的实验中确定的蛋白质(致癌转录因子、蛋白激酶等),但已经出现了其他类别的癌症驱动因素,也许没有比RNA结合蛋白(RBP)更令人惊讶的了。超过40个RBP负责RNA代谢的几乎所有方面,从合成到降解,在癌症中反复突变,只有十几个RBP被认为是主要的癌症驱动因素。这篇综述调查了它们的RNA结合活性是否以及如何与其致癌功能相关。着重于RNA代谢中的几个具有良好特征的步骤,我们证明,对于几乎所有癌症驱动RBP,RNA处理活动要么被取消(功能丧失表型),要么以低保真度(LoFi表型)。从概念上讲,这表明在正常细胞中,RBP充当维持适当RNA代谢和“平衡”蛋白质组的看门人。从实践的角度来看,至少一些LoFi表型造成了治疗的脆弱性,这些脆弱性正开始在临床上被利用。

作者

Peter S. Choi, Andrei Thomas-Tikhonenko

×
评论
摘要

自然杀伤(NK)细胞在宿主抵抗病毒感染和恶性肿瘤方面发挥着重要作用,目前正在研究它们在调节抗病毒反应的其他成分方面的作用。在本期JCI中,Ali等人研究了NK细胞迁移到白髓并介导病毒特异性T细胞抑制的机制。在此,作者表明,急性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(LCMV)感染可诱导I型IFN(IFN-I)反应,导致趋化因子受体CXCR3配体的表达,并允许NK细胞转运至T细胞区。总的来说,这些发现对疫苗接种策略具有广泛的意义,并需要进一步研究这些调节性NK细胞的转录组学特征。

作者

汤娅j·韦伯

×

摘要

T细胞衰竭是一个令人联想的概念,它导致在面对慢性抗原暴露时功能减弱,对避免免疫病理至关重要。然而,肿瘤经常利用这种被抑制的T细胞功能来逃避抗肿瘤免疫反应。在这一期的JCI中,You等人通过描述T细胞不倦迁移的能力,研究了肿瘤免疫环境中T细胞衰竭的一个不同方面。正常T细胞的动态特性最初是通过在移植组织中的活体显微镜研究而闻名的。You等人对复活的人类肿瘤使用了类似的成像策略,其中衰竭的T细胞显示出增强的瘤内运动能力。这些结果表明,衰竭的T细胞可能能够教会T细胞工程师如何在肿瘤微环境中导航。

作者

迈克尔·l·达斯汀

×

摘要

乳头状甲状腺癌(PTC)是儿童人群中最常见的分化型甲状腺癌,是青少年女性中第二常见的恶性肿瘤。然而,历史上,PTC是根据组织学进行分类的,积累的数据表明,基于体细胞致癌改变的分子分型以及基因表达谱可以更好地预测临床行为,并可能提供结合癌基因特异性抑制治疗的机会,以提高对放射性碘(RAI)的响应。在这一期的JCI中,Y.A. Lee, H. Lee和同事们显示,致瘤融合更常与侵袭性疾病、MAPK信号通路基因表达增加(ERK评分)和钠-碘支持体表达减少有关,而通过RET和ntrk抑制治疗可恢复这种表达。这些发现为使用三层系统而不是两层成人系统重新分类小儿甲状腺癌的想法提供了依据,并为进行性、rai难治性PTC患者的治疗开辟了道路。

作者

Aime T. Franco, Julio C. Ricarte-Filho, Theodore W. Laetsch, Andrew J. Bauer

×

摘要

睡眠中断和昼夜节律与药物滥用风险有关。研究睡眠、昼夜节律和物质使用奖赏之间关系的人类研究通常依靠间接手段推断多巴胺能功能,如功能磁共振成像。在本期JCI中,张和同事使用正电子发射断层扫描(PET)对健康成年人纹状体多巴胺D1(D1R)和D2/3受体(D/3R)的可用性进行了成像。作者评估了静息活动节律,然后使用选择性D1受体或D2/D3受体的放射性配体拮抗剂进行PET扫描,以测量D1R和D2/3R的可用性。他们还测量了口服哌醋甲酯的主观药物效应。尾状核D1R利用率较高和哌醋甲酯奖赏敏感性较高与静息活动节律延迟相关。出乎意料的是,较低的总体活动与伏隔核较高的D2/3R可用性相关,这与较高的哌醋甲酯奖励分数相一致。这些发现可能为个性化预防和/或治疗干预提供信息。

作者

Brant P. Hasler,Colleen A. McClung

×

摘要

高血压是认知障碍和痴呆的主要原因。这种大脑健康的丧失有一个血管成分,但其机制尚不明确。在本期JCI中,Koide等人提供了证据,证明高血压对毛细血管内皮和内向整流钾通道(Kir2.1)的终末器官效应损害了电信号的整合传播和上游血管舒张,导致神经-血管耦合(NVC)减少,尽管神经激活。氨氯地平部分恢复了NVC,但氯沙坦没有。此外,在氯沙坦存在的情况下,依普利酮可改善NVC,表明醛固酮的作用。这些发现支持内皮细胞和Kir2.1是预防或逆转NVC和认知缺陷血管成分丢失的潜在治疗靶点的概念,这些认知缺陷在高血压期间发生频率增加。

作者

弗兰克·M·法拉奇

×

摘要

伸展细胞是下丘脑的特化径向胶质细胞,已成为重要角色,感知和响应全身能量状态的波动,以维持能量稳态。然而,伸缩细胞影响能量平衡的潜在机制仍不完全清楚。在这一期的JCI中,Lhomme等人使用转基因小鼠模型、药理学方法和电生理学来研究伸长细胞如何感知葡萄糖的可用性,并将代谢线索整合到乳酸伸长细胞网络中,以促进前阿皮黑素皮质激素(POMC)神经元活动。值得注意的是,作者发现超细胞网络依赖于单羧酸转运体和连接素-43缝隙连接将乳酸转移到POMC神经元。总的来说,这项研究将伸长细胞置于控制能量平衡的细胞间通讯过程的中心。

作者

Roberta Haddad-Tóvolli, Marc Claret

×
研究文章
摘要

下丘脑葡萄糖感应使机体能够将能量消耗和食物摄入与循环中的葡萄糖水平相匹配,葡萄糖是大脑的主要能量来源。在这里,我们确定下丘脑弓状核的tanycytes是排列在第三脑室壁上的特殊胶质细胞,它将大脑葡萄糖供应转化为乳酸,并通过单羧酸转运蛋白传递给弓状前阿片黑皮素神经元,它们整合这一信号来驱动它们的活动,并调整代谢反应以满足生理需求。此外,这种传递需要弓状突细胞形成广泛的连接蛋白-43缝隙连接介导的代谢网络。选择性抑制单羧酸单核细胞转运蛋白或缝隙连接导致摄食行为和能量代谢的改变。因此,细胞间通讯和乳酸产生是调节能量和葡萄糖稳态的下丘脑神经元有效感知全身葡萄糖水平变化作为机体生理状态功能的机制的组成部分。

作者

Tori Lhomme,Monica Imbernon,Daniela Fernandois,佛罗伦萨,Emilie Caron,Natalia Da Silva Lima,Violeta Heras,ines Martinez-Corr,Helge Mueller-Fielitz,Sowmyakshmi Rasika,Markus Schwaninger,Ruben Nogueiras,Vincent Prevot

×

摘要

IL-1β是一种促炎症介质,在先天性和适应性免疫中发挥作用。在此,我们表明IL-1β通过诱导Treg中的破骨细胞生成能力而促进自身免疫性关节炎。使用因缺乏IL-1受体拮抗剂(Il1rn–/–)而引起关节炎症的小鼠,我们观察到IL-1β阻断剂在早期关节炎中比在已建立的关节炎中更有效地减轻疾病,尤其是在骨侵蚀方面。保护伴随着滑膜CD4+Foxp3+Treg的减少,其显示出保留的抑制能力和有氧代谢,但RANKL的异常表达和驱动RANKL依赖性破骨细胞分化的惊人能力。在过继转移后,IL-1β分化的Il1rn–/–Tregs和野生型Tregs均加速了骨侵蚀。人类Treg表现出类似的分化,类风湿性关节炎滑膜组织中可鉴定出相应的RANKLhiFoxp3+T细胞。总之,这些发现确定IL-1β诱导的破骨细胞生成性Tregs是关节炎骨侵蚀的一个因素。

作者

安娜伊斯·列维斯科特、玛格丽特·H·张、茱莉亚·施奈尔、内森·纳尔逊·曼尼、静燕、玛尔塔·马丁内斯·博内、里卡多·格里沙伯·鲍耶、佩伊·李、凯文·魏、雷切尔·布劳斯汀、艾琳·莫里斯、亚历山德拉·瓦克托、岩仓洋一郎、詹姆斯·勒德勒、迪帕克·拉奥、茱莉亚·F·查尔斯、彼得·尼格罗维奇

×

摘要

否则可能控制肿瘤的肿瘤的肿瘤T细胞通常以“耗尽的”状态鉴定,由特定的表观遗传修饰和对CD38,细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)和编程的细胞死亡1(PD1)(PD1)(PD1)进行定义(PD1)。虽然该术语可能意味着不活动,但在肿瘤的表型水平上几乎没有研究这种状态,以了解他们无能力的程度。从观察开始,T细胞通过小鼠肿瘤移动的速度越来越快,它们在那里且疲惫的进展越长,我们开发了一种非刺激的活检方法,用于个体患者肿瘤内T细胞行为的实时研究。使用2-光子显微镜检查,研究了与抗原呈递细胞(APC)和癌细胞的天然CD8 + T细胞相互作用和人类肿瘤的不同微米,发现T细胞速度是可变的,患者是可变的,并且与局部肿瘤相反密度。在一系列肿瘤类型中,我们发现了CD8 + T细胞运动和用尽的T细胞状态与我们在小鼠模型中进行的观察结果相对应的良好关系,其中耗尽的T细胞移动得更快。我们的研究表明,在单个人类肿瘤中表现出T细胞动态状态,并支持在“耗尽的”T细胞中存在活跃计划,其延伸超出了它们的延伸。

作者

Ran You, Jordan Artichoker, Adam Fries, Austin W. Edwards, Alexis J. Combes, Gabriella C. Reeder, Bushra Samad, Matthew F. Krummel

×

摘要

背景:儿童甲状腺乳头状癌(PTC)与成人PTC不同,其分子特征对于发展进行性放射性碘难治性(131I难治性)PTC的分子靶向治疗非常重要。方法106例儿童患者的PTC样本(年龄范围:4.3-19.8岁;n=84名女孩,n=22名男孩)被纳入SNUH的患者(1983年1月至2020年3月)可进行基因组分析。结果我们在80例肿瘤中发现了基因驱动因素:31例融合癌基因(21例为RET,6例为ALK,4例为NTRK1/3);47例有点突变(41例患者有BRAFV600E,2例患者有TERTC228T[1例患者存在BRAFV600E共存],5例患者有DICER1变异);2例有扩增。融合癌基因PTCs主要在年轻患者中检测到,与BRAFV600E PTCs(主要在青少年中检测到)相比,其处于更晚期,并且显示出更多的复发性或持续性疾病。儿童融合PTC(年龄<10岁的患者)的甲状腺分化基因(包括SLC5A5)表达低于成人融合PTC。两名患有进行性131I难治性肺转移且携带TPR-NTRK1或CCDC6-RET融合癌基因的女孩接受融合靶向治疗;拉曲替尼和selpercatinib减小了肿瘤的大小,恢复了125I放射性碘的摄取。患有CCDC6-RET融合癌基因的女孩接受了131I治疗和Selperatinib联合治疗,导致肿瘤反应。体外125I摄取和131I克隆形成试验表明,拉曲替尼抑制肿瘤生长并恢复放射性碘亲和力。结论在患有131I难治性晚期疾病的融合癌基因PTC患儿中,选择性融合导向治疗可恢复放射性碘亲和力并导致显著的肿瘤反应,强调对患有PTC的儿科患者进行分子检测的重要性。资助科学、信息和通信技术及未来规划部(NRF-2016R1A2B4012417和2019R1A2C2084332);韩国卫生福利部(H14C1277);教育部(2020R1A6A1A03047972);和SNUH研究基金(04-2015-0830)。试验登记两名患者接受了拉曲替尼(NCT02576431;NAVIGATE)或Selperatinib(LOXO-RET-18018)的融合靶向治疗。

作者

年轻的李啊,不过李Sun-Wha Im,年轻的心的歌,Do-Youn哦,Hyoung金Kang Jae-Kyung赢了,郑Kyeong荣格,Dohee Kwon恩在涌,j .匈奴人哈,金Chul Paeng, Kim jae -崔Jaeyong Ok-Hee Kim霁分钟哦,Byeong-Cheol安,Lori j . Wirth Choong Ho Shin金正日(Kim jong - il),年轻Joo公园

×

摘要

骨骼肌肌力下降和线粒体功能障碍是糖尿病的特征。胰岛素和IGF-1通过胰岛素受体(IR)和IGF-1受体(IGF1R)的作用通过抑制叉头盒O (FoxO)转录因子来维持肌肉质量,但FoxO激活是否与线粒体功能障碍协调萎缩尚不清楚。我们发现链脲佐菌素(STZ)糖尿病肌肉中的线粒体呼吸和复合物I活性降低,但这些缺陷在肌肉特异性FoxO1、-3和-4三ko (M-FoxO TKO)小鼠中被逆转,导致STZ糖尿病。在无系统性糖脂异常的情况下,肌肉特异性IRKO (M-IR - / -)或联合IR/IGF1R KO (MIGIRKO)可损害线粒体呼吸,减少ATP生成,增加ROS。这些线粒体异常在肌肉特异性IR、IGF1R和FoxO1、-3和-4五倍ko小鼠(M-QKO)中不存在。急性三苯氧胺诱导的IR和IGF1R缺失也降低了肌肉丙酮酸呼吸、复合物I活性和超复合物组装。当肌肉中IR和IGF1R缺失时,虽然自噬增加,但自噬没有增加。在机制上,RNA-Seq揭示了complex I核心亚基在stz - diabetes和MIGIRKO肌肉中减少,而这些变化在STZ-FoxO TKO和M-QKO小鼠中不存在。因此,胰岛素缺乏的糖尿病或肌肉中胰岛素/IGF-1作用的丧失减少了复杂I驱动的线粒体呼吸和超复杂组装,部分原因是foxo介导的复杂I亚基表达的抑制。

作者

Gourav Bhardwaj, Christie M. peniman, Jayashree Jena, Pablo A. Suarez Beltran, Collin Foster, Kennedy Poro, Taylor L. Junck, Antentor O. Hinton Jr., Rhonda Souvenir, Jordan D. Fuqua, Pablo E. Morales, Roberto Bravo-Sagua, William I. Sivitz, Vitor A.里拉,E. Dale Abel, Brian T. O 'Neill

×

摘要

NK细胞对T细胞的抑制是病毒发病机制和疫苗效力的关键决定因素。这一过程涉及在感染的前3天内通过穿孔素依赖性清除活化的CD4+T细胞。尽管这一机制需要细胞间的接触,但NK细胞和T细胞通常在稳定状态下位于淋巴组织的不同隔间。在这里,我们发现,在淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染期间,NK细胞对T细胞的抑制与脾脏富含T细胞的部位内NK细胞的短暂积聚有关。趋化因子受体CXCR3是抗病毒T细胞重新定位和抑制所必需的。因此,NK细胞迁移是通过I型IFN依赖性促进CXCR3配体表达介导的。相反,弱诱导I型IFN且不刺激NK细胞抑制T细胞的腺病毒载体也不会促进NK细胞向T细胞区的可测量的再分配。外源性IFN在腺病毒载体免疫期间拯救NK细胞迁移。因此,I型干扰素和CXCR3对于正确定位NK细胞以抑制抗病毒T细胞反应至关重要。制定减少NK细胞在淋巴间隔间迁移的策略可能会增强疫苗诱导的免疫反应。

作者

Ayad Ali, Laura M. Canaday, H. Alex Feldman, Hilal Cevik, Michael T. Moran, Sanjeeth Rajaram, Nora Lakes, Jasmine A. Tuazon, Harsha Seelamneni, Durga Krishnamurthy, Eryn Blass, Dan H. Barouch, Stephen N. Waggoner

×

摘要

背景端粒酶和其他端粒维持基因的种系突变在早衰短端粒综合征中表现出来。骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病(MDS/AML)占相关恶性肿瘤的75%,但这些癌症是如何克服遗传性端粒缺陷的尚不清楚。方法我们使用超深靶向测序技术检测了17个候选端粒延长基因的体细胞逆转突变,这些基因分别来自对照组和伴有或不伴有MDS/AML的短端粒综合征患者,结果尽管没有对照组携带端粒维持基因的体细胞突变,但29%(16/56)的生殖系端粒维持缺陷成人至少携带1个(P<0.001),13%(7/56)携带2个或更多。除了19%存在TERT启动子突变外,还有13%的患者携带POT1或TERF2IP突变。POT1突变在体外损害了端粒结合,一些突变与端粒长度较长的家族性黑色素瘤的突变相同。仅在端粒酶RNA(TR)种系缺陷患者中,我们鉴定了核RNA外显体基因RBM7、SKIV2L2和DIS3的体细胞突变,其中功能丧失上调成熟TR水平。6个端粒相关基因中的体细胞逆转事件在无MDS/AML患者中更为普遍(P=0.02,RR 4.4,95%CI 1.2–16.7),并且没有一个MDS/AML患者具有超过1个的逆转突变。结论我们的数据表明,短端粒综合征中存在多种适应性体细胞突变。它们的存在可以减轻促进MDS/AML转化的端粒危机,资助这项工作由NIH、英联邦基金会、S&R基金会Kuno奖、威廉姆斯基金会、Vera和约瑟夫德雷斯纳基金会、麦克米兰通向独立的路径提供支持。美国血液学学会学者奖、约翰·霍普金斯医学生研究计划和图洛克学者基金。

作者

Kristen E. Schratz, Valeriya Gaysinskaya, Zoe L. Cosner, Emily A. DeBoy, Zhimin Xiang, Laura Kasch-Semenza, Liliana Florea, Pali D. Shah, Mary Armanios

×

摘要

缺血性心肌病与猝死风险增加、未折叠蛋白反应(UPR)激活和多个心脏离子通道减少有关。当被激活时,UPR的蛋白激酶样内质网激酶(PERK)分支会减少蛋白质的翻译和丰度。我们假设PERK抑制可以防止离子通道下调,降低心肌梗死(MI)后心律失常的风险。冠状动脉结扎诱发的小鼠心肌梗死导致离子通道水平降低、室性心动过速(VT)和心电图(QTc)上Q波和T波之间的校正间隔延长。心脏主要离子通道的蛋白质水平降低。心肌梗死心肌细胞的动作电位持续时间显著延长,最大上击速度降低。心脏特异性PERK-KO降低心肌梗死后的电重构,缩短QTc间期,减少VT发作,提高存活率。药物PERK抑制也有类似的作用。总之,我们发现心肌梗死期间激活的PERK通过下调选择性心脏离子通道而增加心律失常风险。PERK抑制可防止这些变化,降低心律失常风险。这些结果表明,心肌梗死期间离子通道下调是一种基本的心律失常机制,维持离子通道水平是抗心律失常的。

作者

男子刘,洪刘,毛皮帕希巴文,古斌 - 金康,广斌史,冯峰,围侯,联智谷,考特尼卡诺普,艾琳娜G.Tolkacheva,Samuel C. Dudley Jr.

×

摘要

ATP11A译干磷脂酰丝氨酸(PTDSER),但不是磷脂酰胆碱(PTDCHO),从等离子体膜的外部瓣盖上,从而保持PTDSer的不对称分布。在这里,我们在发育延迟和神经劣化中检测到患者ATP11a的DE Novo杂合点突变。携带相应突变的小鼠在不平缓的神经疾病中死亡。该突变引起ATP11A的第一跨膜段中的氨基酸取代(Q84E),突变体ATP11A翻转PTDCHO。分子动力学模拟显示突变允许在底物进入部位处的PTDCHO结合。异常PTDCHO翻转显着降低了血浆膜外叶片中PTDCHO的浓度,而外叶中的鞘蛋白(SM)浓度增加。这种磷脂分布的变化改变了细胞特征,包括细胞生长,胆固醇稳态和对鞘磷脂酶的敏感性。基质辅助激光解吸电离 - 成像质谱(MALDI-IMS)显示出Q84E敲蛋白胚胎的大脑中SM水平的显着增加。这些结果提供了对PTDCHO和SM适当分布的血浆膜唾液的底物特异性的生理重要性的见解。

作者

胜川、菊口Atsuo、Noji Tomoyasu、杉浦由纪夫、平贺庆田、铃木千古、Haginoya Kazuhiro、小林靖子、松原光弘、Ochiai Yuki Ochiai、山田敬子、西村拓夫、岩川信介、渡谷昭治、杉原文明、西野幸男、小泽正彦、内山康夫、山本松松幸、石广生、,久田重雄

×

摘要

由大脑小血管疾病(SVD)引起的痴呆症是一种新兴的流行病,目前尚无治疗方法。高血压是SVDs的主要危险因素,但高血压如何损害脑微循环尚不清楚。在这里,我们表明,小鼠模型中的慢性高血压通过毛细血管内皮细胞内向整流钾通道Kir2.1的活性降低,逐渐干扰血液按需输送到大脑代谢活跃区域(功能性充血)。尽管在降压方面有类似的疗效,但电压依赖性钙通道阻滞剂氨氯地平可以预防高血压相关的功能性充血损害,而血管紧张素II 1型受体阻滞剂氯沙坦则不能。我们将这种药物类效应归因于氯沙坦诱导的醛固酮突破,这是一种由肾素-血管紧张素途径的药理学中断引发的现象,导致血浆醛固酮水平升高。这一假说得到以下发现的支持:氯沙坦与醛固酮受体拮抗剂依普利酮联合使用可预防高血压相关的功能性充血下降。总的来说,这些数据表明Kir2.1可能是血管性痴呆的治疗靶点,并表明同时进行盐皮质激素醛固酮受体阻断可能有助于预防接受血管紧张素II 1型受体阻断剂治疗的高血压患者的晚期认知能力下降。

作者

小艾德马萨约,奥萨马F. Harraz, Fabrice Dabertrand, Thomas A. Longden, Hannah R. Ferris, George C. Wellman, David C. Hill-Eubanks, Adam S. Greenstein, Mark T. Nelson

×

摘要

睡眠-活动节律的某些组成部分,如更晚(延迟阶段)、身体活动不足(钝化振幅)和倒班工作(不规律)与药物使用风险增加有关。虽然缺乏临床证据,但多巴胺能(DA)信号已经被假设介导了这种关联。方法对32例健康成人(12例女性,20例男性;年龄(42.40±12.22))及其与药物奖励的关系。通过1周活动记录仪结合自我报告评估休息-活动节律。[11C]NNC112和[11C]raclopride正电子发射断层扫描(PET)分别测量D1R和D2/3R的可用性。此外,评估了60mg口服哌醋甲酯的自我报告的药物奖励效应。结果我们发现,延迟的节律与尾状核中较高的D1R可用性相关,这与睡眠不足或所谓的社交时差无关,而身体活动不活跃与伏隔核(NAc)中较高的D2/3R可用性相关。延迟的静息-活动节律、较高的尾状核D1R和NAc D2/3R可用性与哌醋甲酯奖励效应的更高敏感性相关。结论这些发现揭示了与纹状体D1R、D2/3R可用性和药物奖励效应相关的休息-活动节律的特定组成部分。针对休息-活动节律的个性化干预可能有助于预防和治疗物质使用障碍。临床试验注册网站:NCT03190954。FUNDING National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (ZIAAA000550).

作者

张睿、彼得·曼扎、达多·托马斯、金成元、埃桑·肖克里·科乔里、苏克鲁·B·德米拉尔、丹娜·E·费尔德曼、凯瑟琳·L·麦克弗森、凯瑟琳·L·比塞克、吉恩·杰克·王、诺拉·D·沃尔科

×

摘要

新冠病毒-19 mRNA疫苗的效力很高,但仍会出现突破性感染。我们比较了76例突破性病例在纽约大都会接种BNT162b2(辉瑞/生物泰克)、mRNA-1273(摩德纳)或JNJ-78436735(杨森)和未接种对照(2021年2月至4月)后的SARS-CoV-2基因组,包括它们的系统发育关系、变异分布和全峰突变谱。研究中患者的中位年龄为48岁;7例需住院治疗,1例死亡。大多数突破性感染(57/76)发生于B.1.1.7(α)或B.1.526(Iota)。在7例住院病例中,4例感染了B.1.1.7,其中1例死亡。考虑到年龄、性别、疫苗类型和研究月份作为协变量的不匹配和匹配统计分析均支持在χ2和McNemar检验中接种和未接种疫苗之间的等变异分布的无效假设(P>0.1),突出了针对B.1.1.7和B.1.526的高疫苗效力。接受的疫苗类型和变异之间没有明确的联系。在接种组中,与免疫逃避相关的N-末端结构域和受体结合结构域的尖峰突变过多。SARS-CoV-2变异的演变动态需要对突破性感染进行广泛的基因组分析,以提供由循环变异及其尖峰突变介导的免疫逃逸的真实信息。

作者

Ralf Duerr, Dacia Dimartino, Christian Marier, Paul Zappile, Guiqing Wang, Jennifer Lighter, Brian Elbel, Andrea B. Troxel, Adriana Heguy

×

内按预览-更多的

摘要

出现的证据表明,LNCRNA内的开放阅读框可以编码微肽。然而,它们在细胞能量代谢和肿瘤进展中的作用仍然很大程度上是未知的。这里,我们鉴定了在结直肠癌中由LNCRNA LINC00467编码的94-氨基酸长度微肽。我们还表征了较高哺乳动物,对线粒体的定位以及齐全的本地功能的节约。该肽通过与亚基α和γ(ATP5A和ATP5C)相互作用而增强了ATP合酶结构,增加了ATP合酶活性和线粒体氧消耗率,从而促进结肠直肠癌细胞增殖。因此,将该微肽称为“ATP合酶”相关肽“(ASAP)。此外,随着减毒的ATP合酶活性和线粒体ATP生产,减少ASAP的丧失抑制患者衍生的异种移植生长。临床上,高表达ASAP和LINC00467预测结肠直肠癌患者的预后差。我们的研究结果一起揭示了结直肠癌相关的微肽,作为线粒体代谢的生命球员,并为结肠直肠癌提供了治疗靶标。

作者

葛其伟,贾丁家成,岑东,齐亚东,施成玉,李俊宏,桑玲杰,杨罗佳,何佳民,林爱福,陈淑杰,王良静

×

摘要

环氧二十碳三烯酸(EETs)具有有效的抗炎特性。可溶性环氧化物水解酶(sEH/EPHX2)将et水解成活性较低的二醇,可降低其抗炎作用。巨噬细胞活化对许多炎症反应至关重要;然而,et和sEH在调节巨噬细胞功能中的作用尚不清楚。在Ephx2缺陷(Ephx2-/-)小鼠和用sEH抑制剂治疗的小鼠中,肺炎链球菌的肺细菌清除受损。EET受体拮抗剂EEZE可恢复Ephx2-/-小鼠肺炎链球菌的肺清除率。肺炎链球菌感染时,Ephx2-/-小鼠肺Il-1β、Il-6和Tnfα表达正常,巨噬细胞向肺募集;然而,在pgn刺激的巨噬细胞中,Ephx2的破坏减弱了促炎细胞因子的诱导、Tlr2和Pgylrp1受体的上调、Rac1/2和Cdc42的激活。与这些观察结果一致的是,Ephx2-/-巨噬细胞在体内和体外对肺炎链球菌的吞噬能力降低。在Ephx2-/-巨噬细胞中异源过表达TLR2和PGLYRP1可恢复巨噬细胞的激活和吞噬作用。 Human macrophage function was similarly regulated by EETs. Together, these results demonstrate that EETs reduce macrophage activation and phagocytosis of S. pneumoniae through down-regulation of TLR2 and PGLYRP1 expression. Defining the role of EETs and sEH in macrophage function may lead to development of new therapeutic approaches for bacterial diseases.

作者

李红,J. Alyce Bradbury, Matthew L. Edin, Joan P. Graves, Artiom Gruzdev, Jennifer Cheng, Samantha L. Hoopes, Laura Miller-Degraff, Michael B. Fessler, Stavros Garantziotis, Shepherd H. Schurman, Darryl Craig Zeldin

×

摘要

膀胱癌是一种遗传异质性疾病,需要新的治疗策略来扩大治疗选择和改善临床结果。在这里,我们鉴定了具有RAF1(CRAF)激酶基因的局部扩增的尿液肿瘤的独特子集。RAF1扩增的肿瘤具有RAF / MEK / ERK信号通路的激活,并显示出腔基因表达模式。遗传研究证明,RAF1扩增的肿瘤取决于RAF1活性的存活,RAF1活化细胞系和患者衍生的模型对可用和新兴的RAF抑制剂以及组合的RAF加MEK抑制敏感。此外,我们发现具有HRAS或NRAS激活突变的膀胱肿瘤取决于RAF1介导的信号传导,对RAF1靶向治疗敏感。这些数据将RAF1激活鉴定为具有近20%的尿液肿瘤的子集中的新依赖性,并表明靶向RAF1介导的信号传导代表了理由治疗策略。

作者

raie t. bekele,amruta s. samant,amin h. nassar,乔纳森所以,伊丽莎白P. Garcia,Catherine R. Curran,Justin H. Hwang,David L. Mayhew,Anwesha Nag,Aaron R. Thorner,ZsofiajuditBörcsök,司法Sztupinszki,Chong-Xian Pan,Joaquim Bellmunt,David J. Kwiatkowski,Guru P. Sonpavde,Eliezer M. Van Allen,Kent W. Mouw

×

摘要

剪接体基因U2AF1的体细胞突变在骨髓增生异常综合征患者中很常见。编码最常见氨基酸替换的U2AF1突变往往是杂合的,保留的野生型等位基因得以表达,提示突变的造血细胞可能需要残留的野生型等位基因才能存活。我们发现,U2af1杂合敲除小鼠的造血功能和RNA剪接与对照小鼠相似,但在表达造血细胞的U2af1 (S34F)杂合突变体(即半杂合突变体)中缺失野生型等位基因是致命的。这些结果证实了U2AF1突变的造血细胞在体内存活依赖于野生型U2AF1的表达,U2AF1是一种单倍必需的癌症基因。突变体U2AF1 (S34F)表达细胞对野生型U2AF1表达减少也比非突变体细胞更敏感。此外,与未删除野生型U2AF1等位基因相比,突变型U2AF1的白血病细胞移植小鼠的肿瘤负担显著降低,存活率提高。这些结果表明,在杂合突变细胞中选择性靶向野生型U2AF1等位基因可以诱导癌细胞死亡,是治疗U2AF1突变患者的一种策略。

作者

Brian A. Wadugu, Sridhar Nonavinkere Srivatsan, Amanda Heard, Michael O. Alberti, Matthew Ndonwi, Jie Liu, Sarah Grieb, Joseph Bradley, Jin Shao, Tanzir Ahmed, Cara L. Shirai, Ajay Khanna, Dennis L. Fei, Christopher A. Miller, Timothy A. Graubert, Matthew J. Walter

×

摘要

在这项研究中,我们证明了Forkhead Box F1 (FOXF1),一种对肺发育至关重要的间充质转录因子,在成年肺中,沿着支气管血管间隙保留在地形上独特的间充质间质细胞群中,并确定这一独特的胶原表达细胞亚群在同种异体肺移植重建和纤维化中发挥关键作用。利用Foxf1_tdTomato BAC (Foxf1_tdTomato)和Foxf1_tdTomato;Col1a1_GFP小鼠,我们发现Lin-Foxf1+细胞包含了表达胶原i的间充质细胞(MCs)的Sca1+CD34+亚群,具有生成菌落形成单位和肺上皮类器官的能力。组织学上,表达foxf1的MCs沿传导气道形成三维网络;FOXF1在肺泡腔内的MCs中明显缺失。Bulk和单细胞RNA测序证实了Foxf1pos/neg MCs不同的转录特征,foxf1表达的细胞通过其高Gli1和低Integrin α8表达,来自其他胶原表达的MCs。Foxf1+Gli1+ MCs与表达支气管上皮的Sonic hedgehog (Shh)接近,间质Foxf1/Gli1的表达依赖于上皮类器官中的旁分泌Shh信号。利用小鼠肺移植模型,我们发现了上皮间充质Shh/Gli1/Foxf1串音的失调,以及在慢性排斥异体纤维化肺移植中特异的支气管周围MC人群的扩大。

作者

罗素·R·布劳尔、娜塔莉·M·沃克、惠三·米苏米、塞琳娜·马佐尼·普特曼、青木吉朗、廖若翰、拉吉尼·维塔尔、加布里埃尔·G·克莱尔、大卫·S·惠勒、乔纳森·Z·塞克斯顿、卡罗尔·F·法弗、约书亚·D·韦尔奇、维巴·喇嘛

×

广告

2021年9月

JCI本月是每个月发布的研究,评论和其他功能的摘要。

×

审查系列-更多的

肠脑轴

由Ted M. Dawson和Jean-Pierre Rauffman编辑系列

该评论的收集专注于肠脑轴,突出胃肠道和肠溶和中枢神经系统之间的串扰。虽然肠椎神经系统可以对肠道的独立控制,与中枢神经系统以及肠上皮,基质,免疫和肠内内分泌细胞进行多向通信,可能导致对健康和疾病的影响宽。肠道微生物和其代谢物为这种复杂的交互式网络增加了进一步的复杂性。本系列的评论采取批判性方法来描述肠脑连接在影响肠道和大脑的条件下的作用,具有照明中央和肠道神经系统界面在疾病发病机制中的重要性和识别提供治疗的节点的常见目标潜在的。

×